Destaca el papel de la deferoxamina como un candidato prometedor para la terapia dirigida al huésped contra el parvovirus canino
La enfermedad por parvovirus canino (CPV) es una enfermedad hemorrágica aguda altamente contagiosa causada por CPV. La principal manifestación clínica de esta enfermedad es el tipo de enteritis viral, caracterizada por vómitos intensos, diarrea sanguinolenta y una reducción significativa de los glóbulos blancos. En cachorros, el CPV a menudo conduce a miocarditis o infecciones mixtas de enteritis y miocarditis, con una rápida progresión de la enfermedad. Si no se interviene a tiempo, la tasa de mortalidad en la etapa posterior de la infección puede ser superior al 90 %, lo que representa una grave amenaza para los perros, especialmente los cachorros.
El CPV pertenece a la familia Parvoviridae. Entre las proteínas estructurales del virus, la proteína VP2 es el componente más importante y abundante, representando aproximadamente el 90 % de la proteína total de la cápside viral. Estudios previos han demostrado que la infección por parvovirus canino puede inducir apoptosis en células huésped in vitro. Sin embargo, aún no se ha investigado si el CPV también puede desencadenar ferroptosis.
En los últimos años, la ferroptosis ha surgido como una nueva forma de muerte celular regulada que ha atraído considerable atención en el estudio de diversos procesos fisiopatológicos. Se caracteriza por la peroxidación lipídica dependiente del hierro y la acumulación excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS), mecanística y morfológicamente distintas de la apoptosis, la necrosis y la autofagia.
A nivel molecular, la alteración de la homeostasis del hierro intracelular conduce a una sobrecarga de hierro para generar radicales hidroxilo altamente reactivos (OH). Estos radicales causan daños irreversibles, que incluyen peroxidación lipídica, contracción mitocondrial y ruptura de la membrana plasmática, lo que en última instancia desencadena la ferroptosis. Un número cada vez mayor de estudios ha demostrado que muchos virus pueden inducir ferroptosis en células huésped a través de múltiples mecanismos para promover su propia replicación.
Estos hallazgos sugieren que la intervención de la vía de señalización de la ferroptosis es una estrategia importante para que los virus establezcan la infección en el huésped, y la focalización de la ferroptosis puede proporcionar una nueva perspectiva para la terapia antiviral.
Numerosos estudios de modelos experimentales han confirmado que la deferoxamina (DFO) es un agente quelante de hierro eficiente y altamente específico, lo que puede reducir significativamente el nivel de reserva de hierro lábil intracelular (LIP) en un 40-60 %. En particular, se ha demostrado el potencial antiviral del DFO en una variedad de virus.
Se ha planteado la hipótesis de que la deferoxamina podría inhibir la replicación viral a la vez que regula el metabolismo del hierro mediante la quelación de los iones de hierro intracelulares.
Por lo tanto, el objetivo de un estudio chino fue investigar si la infección por CPV induce ferroptosis al alterar la homeostasis del hierro intracelular y evaluar además si el quelante de hierro DFO puede usarse como fármaco terapéutico candidato para inhibir la replicación viral y restaurar la homeostasis del hierro. Los resultados de este estudio no solo proporcionan una nueva perspectiva sobre el mecanismo patogénico del CPV, sino que también “sugieren que apuntar a la vía de la ferroptosis puede ser una estrategia antiviral prometedora en el campo veterinario”.
Explorando la ferroptosis
Se realizó un estudio celular con células CRFK (riñón felino Crandell-Rees). Se utilizaron células CRFK por ser un modelo in vitro permisivo y ampliamente adoptado para la infección por parvovirus canino.
Para investigar si la infección por CPV desencadena la ferroptosis, se infectaron células CRFK con CPV y se evaluaron los marcadores asociados a la ferroptosis. A medida que aumentaba el grado de multiplicidad de infección (MOI), el nivel intracelular de malondialdehído (MDA) y el contenido de iones ferrosos aumentaban significativamente, y el nivel intracelular de glutatión reducido (GSH) y glutatión oxidado (GSSG) disminuía significativamente. La peroxidación lipídica es el resultado de la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) dependientes del hierro. En consecuencia, examinamos los niveles de ROS en células infectadas con parvovirus canino y observaron que el contenido de ROS en las células infectadas era significativamente mayor con el aumento de la multiplicidad de infección viral en comparación con las células no infectadas.
Con base en la detección anterior, “observamos que, en comparación con las células no infectadas, los niveles de expresión de ARNm y proteína de GPX4, un importante regulador de la ferroptosis, disminuyeron significativamente, mientras que los niveles de expresión de ARNm y proteína de ACSL4, una enzima del metabolismo lipídico, aumentaron significativamente en las células infectadas con CPV. Estos resultados indican que la infección de células CRFK por CPV causa ferroptosis”, indican.
Para verificar el rol potencial de la deferoxamina, las células CRFK fueron pretratadas con el quelante de hierro DFO (50 μM) o el antioxidante N-acetilcisteína (NAC, 5 mM) antes de la inoculación de CPV. Los resultados mostraron que DFO podría aliviar significativamente la ferroptosis inducida por CPV, manifestada específicamente como una reducción en la acumulación de MDA, producto de peroxidación lipídica, una regulación positiva de la relación GSH/GSSG y una disminución en los niveles intracelulares de iones ferrosos.
Un candidato prometedor
Por ello, los autores exponen que “este estudio identifica la ferroptosis como un componente patogénico importante de la infección por parvovirus canino”. El DFO mitiga el estrés ferroptótico inducido por CPV mediante la quelación del hierro intracelular, lo que a su vez alivia la peroxidación lipídica y suprime significativamente la replicación viral, lo que destaca al DFO como un candidato prometedor para la terapia dirigida al huésped contra el parvovirus canino.
Por ello, concluyen que en general, “nuestro estudio amplía la comprensión de la patogénesis del CPV y respalda la inhibición de la ferroptosis mediante la quelación del hierro como una posible estrategia terapéutica en medicina veterinaria”. Aunque nuestros hallazgos in vitro proporcionan una visión mecanicista de la interacción entre el metabolismo del hierro, la ferroptosis y la replicación del CPV, “se requieren más estudios in vivo para evaluar completamente el potencial terapéutico de la deferoxamina ”, resumen los investigadores.
Fuente: DV - Diario Veterinario
